サイトカイン ストーム ステロイド。 サイトカイン放出症候群

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サイトカイン ストーム ステロイド

成人発症スティル病 adult onset Still's disease, AOSD 疾患概念・病態 1897年に小児科医であるStillが小児の慢性関節炎の中で発熱・皮疹・リンパ節腫脹・脾腫などの全身症状を呈する例を記載し、1971年にBywatersが小児のスティル病に類似した臨床所見を示す成人例を成人発症スティル病として報告した。 原因はいまだに不明であるが、細菌やウィルスなどの感染症がきっかけになることや、また炎症を引き起こすサイトカインが深く関与していることが報告されており、高サイトカイン血症が病気の中心とも考えられている。 疫学 厚生労働省による全国調査では、約1,100人の患者がいると予想されている。 男女比は1:2で、発症年齢は20歳台から40歳台といった比較的若年層に多くみられるが、まれに高齢発症の例も存在する。 臨床症状 発熱:弛張熱という高熱を呈する。 短時間で39度を超えるスパイク熱が特徴で、このような熱が1週間以上持続する。 皮疹:サーモンピンク疹といった定型的な皮疹が特徴で発熱と一致して出現・消褪を繰り返す。 咽頭痛:発熱と一致して強い喉の痛みがみられることがある。 関節痛:単一の関節炎から多発性の関節炎がみられ、関節リウマチとの鑑別が必要になる。 リンパ節腫脹:本疾患でよくみられ、両側の頸部に痛みを伴った腫れがみられる。 また約半分の症例に肝臓と脾臓の腫脹を認める。 検査所見 好中球優位の白血球の上昇、CRP上昇、フェリチン高値がみられる。 フェリチンの上昇は本疾患に関し特徴的であるが、本疾患を特定するものではないため注意が必要となる。 またリウマトイド因子(Rheumatoid Factor, RF)と抗核抗体(anti-nuclear antibody, ANA)の陰性も本疾患を支持する所見である。 診断・鑑別診断 山口の診断基準(1992)が用いられる(表1)。 本症の診断は特徴的な臨床所見が少ないので除外診断が必須である。 当院では他疾患の除外による正確な診断と、その後の加療を目的に入院での精査加療を原則行うようにしている。 除外が必要な項目は以下の通り。 感染症 血液検査で白血球上昇を認めるため感染症の鑑別が必要となる。 細菌感染が疑われる場合には各種培養を行い抗生剤の投与を行う。 その他、ウィルス感染(主にパルボウィルスやEBウィルス)や真菌など各種感染症の鑑別が必要である。 悪性腫瘍 特に悪性リンパ腫の鑑別が重要である。 表在リンパ節の腫脹が認められる場合にはリンパ節生検を積極的に検討する必要がある。 膠原病 主に血管炎症候群(結節性多発動脈炎や悪性関節リウマチなど)の鑑別が重要になる。 その他、全身性エリテマトーデスも主要な鑑別疾患となる。 副腎皮質ステロイド単剤で治療抵抗性を呈する場合には免疫抑制剤の併用を積極的に行う。 メトトレキサート(methotrexate, MTX)、シクロスポリン(cyclosporine A, CyA)が有効であるが、それでもコントロールがつかない場合には抗IL-6受容体抗体(トシリズマブ)を投与することもある。 予後・合併症 軽症例から中等症例では副腎皮質ステロイドの反応性が良好であれば一般的に予後は良好である。 難治例も多く存在するが、ステロイドパルスと免疫抑制剤の併用によりコントロールがつけば予後は良好である。 合併症としては免疫抑制療法による感染症が主にあげられるが、本疾患自体にマクロファージ活性化症候群(macrophage activation syndrome, MAS)をしばしば合併することがある。 その際にはステロイドパルス療法、CyAの併用ならびに単純血漿交換療法などの、サイトカインストームと呼ばれる異常な免疫システムを是正する治療が必要となる。 当院ではこれらの治療を積極的かつ迅速に取り入れることによって良好な治療成績が得られている。

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サイトカインとは?炎症抑制や免疫活性化に期待の細胞【簡単解説】

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初期のトランスクリプトーム分析の1つは、p53シグナル伝達経路の活性化を示唆しているが、他の経路も関与している可能性がある。 高レベルのフェリチンおよびIL-6を伴う、患者のサブセットにおける顕著なマクロファージ活性化の証拠もある 一部では、これは極端なケースがあり、ウイルスの引き金が頻繁にあるマクロファージ活性化症候群に似ているが、今回のウイルスは全身性の免疫活性化ではなく単に粘膜と関連している。 サイトカインストームの素因 COVID-19感染時のMASとサイトカインストームの背景 武漢で最初に報告された患者では、MAS、サイトカインストーム、ARDSの発生は、非常に高いレベルの血清プロ炎症性サイトカインとフェリチンによって予告されていた。 MASの臨床的および検査室的特徴は、持続的な発熱、血清フェリチン、トリグリセリド値の上昇、汎血球減少症、線溶性消耗性凝固症、肝機能障害、脾臓腫などである。 加えて、NK細胞活性の低または不在、sCD25とsCD163の血清レベルの上昇、および貪食細胞による赤血球、白血球、または血小板を含む血球の巻き込みとして定義されている血球貪食症の存在は、MASの診断をサポートしています[3]。 MASとCOVID-19感染に伴うサイトカインストームの二次的な素因となる因子を以下に述べる。 ウイルスクリアランスの障害 COVID-19感染における主な問題は、SARS-CoVおよびMERS-CoV感染のようなウイルスクリアランスの障害である。 これらのウイルスは、宿主防御機構に対抗するためのいくつかの戦略を有している。 SARS-CoVやMERS-CoVは、PRRを持たない二重膜を持つ小胞を産生し、この小胞内で複製することが可能である[25]。 これらの戦略は、抗ウイルス免疫応答およびウイルスクリアランスの障害につながる。 PCR検査は陰性であるが、少なくとも2週間は肺胞細胞およびマクロファージ中にウイルス包接体が存在することは、ウイルスクリアランスの失敗の可能性を依然として支持する[14]。 I型インターフェロンの低レベル もう一つの要因は、抗ウイルス応答およびウイルスクリアランスにおいて非常に重要なI型インターフェロンの低レベルである[21]。 ウイルス核酸を認識する細胞タンパク質は、ウイルス感染時にインターフェロンを刺激することによって媒介される。 MDA5によるウイルスRNAの認識は抗ウイルス免疫に不可欠であり、MDA5の欠乏はヒトにおけるウイルス感染症の傾向を引き起こす[26]。 MERS-CoVの付属タンパク質である4aは二本鎖RNAに結合し、MDA5の活性化とIFN誘導を阻害する[27]。 1997年のH5N1インフルエンザ発生時に死亡した人々は、IL-6を含む高力価の循環性サイトカインに関連したリンパ組織の萎縮を示したことに注目すべきである[28]。 MERS-CoV感染では、同様の炎症性サイトカインの上昇と抗ウイルス性サイトカインの低下が観察された[29]。 好中球細胞外トラップ(NET)の増加 好中球は、微生物の巻き込み、活性酸素種の形成、脱顆粒、抗菌薬の分泌だけでなく、NETsの形成を介してだけでなく、ウイルスを含む侵入病原体を殺すことができる。 NETsは、主に宿主細胞へのダメージを最小限に抑えながら、細胞外病原体を結合し、殺す好中球からのDNAで構成される細胞外繊維のネットワークである[30]。 Barnesらは、剖検所見に基づいて、好中球がNETを利用したCOVID-19病因に寄与している可能性を示唆した。 DNA断片の細胞外への移動は、ミトコンドリアDNAの放出と形質膜の破壊によるものと、NETosisとして知られるプロセスによって引き起こされるものがある。 NETosisは、アポトーシスや壊死とは異なるプログラムされた細胞死の一種だ。 ウイルスRNAとproinflammatoryサイトカインは、NETsとNETosisの両方の形成を刺激する可能性がある。 抗ウイルス免疫におけるNETsの正確な役割はまだ解明されていないが、それらはCOVID-19病因に寄与するかもしれない[30,31,32]。 その他のメカニズム。 ピロプトーシス ピロプトーシスは、細胞内病原体への感染時に最も頻繁に発生し、抗菌応答の一部であるプログラム細胞死の高度な炎症性およびカスパーゼ-1依存性の形態である。 急速な漿膜破裂と炎症性の細胞内内容物の放出を伴うピロプトーシスもCOVID-19の発症に関与している可能性があると考えられている。 急速なウイルス複製による膿栓症の増加は、炎症性メディエーターの大量放出につながる可能性がある[33, 34]。 Liuらは、肺における炎症性単球/マクロファージ蓄積のプロモーターとしてのスパイク糖タンパク質に対する抗体(抗S-IgG)の重要性を強調した。 彼らは、ウイルス特異的な抗体応答が病理学的変化を引き起こす可能性があり、それがウイルスが媒介する肺損傷の原因となる可能性があることを示唆した[35]。 Golonkaらは、コロナウイルスの糖タンパク質Sタンパク質が構造変化を起こし、IgGのFc領域を介して宿主細胞に侵入するのではないかと推測している。 言い換えれば、抗体に依存してウイルスの宿主細胞への侵入が促進されるメカニズムを提案している[32]。 フェロプトーシス 上述したように、血清遊離鉄濃度が高くなる原因の一つとして、血液代謝の破綻が考えられ、炎症の一因となっている可能性がある[8]。 最近では、フェロプトーシスとして知られる鉄媒介細胞死が、病因雑多な疾患の一翼を担っていることが報告されている[35、36]。 COVID-19の発病におけるフェロプトーシスの役割と治療標的としての位置づけを検討する必要がある。 一緒に考えれば、抗ウイルス免疫を回避するためのウイルス脱出機構は、宿主防御の遺伝的または後天的欠陥とともに、ウイルスクリアランスを損なう可能性があり、その結果、MASおよび不適切な免疫活性化が生じ、ARDSおよび多臓器不全を引き起こす可能性がある。 疾患経過が無症状から致死的なものまで様々である理由は、遺伝的要因と宿主の要因によって説明できるかもしれない[37]。 このことは、一部の家族で死亡者数が多い理由も説明できるかもしれない。 興味深いことに、地理的分布は類似していることがわかった。 原発性HLHの傾向を引き起こす遺伝子変異は、COVID-19の重症化の危険因子を構成している可能性がある。 その反対に、家族性地中海熱(FMF)に関連した遺伝子変異は、そのような変異がいくつかのウイルスや細菌の病原体に対する抵抗性をもたらすと主張する歴史的仮説に基づいて、より軽い病気の経過をもたらすと推測されている。 実際、トルコとイスラエルから報告されたCOVID-19感染症における死亡率の低下は、この推測を支持する可能性がある(25. who. 興味深いことに、MASの発生は、自己炎症性疾患であるにもかかわらず、FMFでは頻繁ではない[39]。 重度のグループの血中のIL-6のレベルは、軽度のグループのそれ(30%)よりも76%高かった。

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インフルエンザとサイトカインストーム

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新型コロナウイルス感染症(COVID-19)してはいけない 5つのポイント(その2) (2020. 23号) 『薬のチェック』速報No185 新型コロナウイルス感染症(COVID-19) してはいけない 5つのポイント(その2) NPO法人医薬ビジランスセンター(薬のチェック)編集委員会 前回 では、やってはいけないこと5つのポイントのうち2つについて述べました。 今回の本題に入る前に、に関連した世界の動きをみておきましょう。 フランス厚生大臣:新型感染にきつい解熱剤を使わないように 3月13日、非ステロイド抗炎症剤(NSAIDs)のイブプロフェンを新型コロナウイルス感染(COVID-19)の解熱のために使わないように、とフランスの厚生大臣がツイッターで述べたと英国のガーディアン紙が報道しました[1]。 英国の保健当局[2]でも同様のことを述べています。 日本でもそれが報道され[3]、情報は拡散しているようです。 よいことと思いますが、残念ながら、アセトアミノフェンを代わりに使うようにとされていて、この点は不十分だと思います。 WHOも少なくとも3月18日の時点では、イブプロフェンを避けるようにとしましたが[4]、その後、現在入手しうる情報からは、イブプロフェンを使用しないようにとの勧告はしないと、先の見解を撤回しました[4](3月22日現在)。 欧州の薬剤規制当局(EMA)もイブプロフェン規制の科学的根拠について疑問視しています[5]。 ただしEMAは、「水痘(みずぼうそう)」などの感染症をイブプロフェンが重症化させること(参照)は認めていて、「使わないように」と言っています[5]。 しかしながら、多数の疫学調査や感染動物を用いた多数の実験で、イブプロフェンやNSAIDsが死亡率を高める確実な証拠がある(参照)のに、WHOもEMAもそのことに触れていません。 特に、感染動物の死亡率を高めることは、例外なく示されていますが(参照)、このことにもまったく触れていません。 学者の中にはフランスや英国の考え方を批判する考えを述べている人がいます[6]が、根拠を示して批判している人は極めて少ないです。 また、根拠論文を示して批判している場合でも、例えば、リトル教授(サザンプトン大、プライマリーケア)[7]が示した根拠論文は千人未満の小規模な調査なので、重篤なライ症候群や脳症などによる死亡を検出できるような調査ではありません。 そういう不十分な調査を根拠に、イブプロフェンなどが重症化を示している研究の方法上の問題点を指摘して批判しています。 しかし、リトル教授が引用した論文中、明確に症例対照研究として実施していて、適切に実施された研究だけを取り出してみても、イブプロフェンなどNSAIDsが4~6倍感染症を重症化させるという結果になりました[8]。 また、イブプロフェンの害を疑問視する研究者らも、速報No184で述べた感染動物の死亡増の事実をまったく引用していません。 もう一度、をまとめておきます。 解熱剤、特にイブプロフェンなど非ステロイド抗炎症剤(NSAIDs)は使ってはいけない。 アセトアミノフェンといえども、平熱に近づけるような解熱をすると害がある。 ステロイドは感染症の初期に使うほど害が大きい。 使わないように。 今回は「やってはいけないこと5つのポイント」のうち第3~第5項目について詳しく述べます。 やってはいけないこと(まとめ:再掲)• 解熱剤で熱を下げてはいけない。 ウイルスは熱に弱いので、解熱するとウイルスが再増殖する。 特に非ステロイド抗炎症剤は使ってはいけない。 アセトアミノフェンも、基本的には害がある。 ステロイド剤は、もちろん使ってはいけない。 理由は解熱剤と同じ。 発熱にタミフルやゾフルーザを使ってはいけない。 これらは免疫を落とす。 その他、免疫を低下させる薬剤は多数ある。 必須のもの以外は、使わないほうがよい。 身近なものでは、ある種の降圧剤(特にARBやACE阻害剤、カルシウム拮抗剤)、睡眠剤・安定剤、抗がん剤、ステロイド剤、コレステロール低下剤、PPI などなど)• 睡眠不足・夜ふかしをしない。 睡眠不足は最大のストレス、免疫力低下の元凶。 3.発熱にタミフルやゾフルーザを使ってはいけない タミフルとゾフルーザに関しては、最新の情報として、(タミフル:10代解禁で異常行動死が増加:他薬剤の120倍に)(タミフルもゾフルーザも死亡リスク増大)で詳しく述べました。 また、「薬のチェック」(印刷版)でもで、 (タミフル 10代異常行動後の死亡再び、タミフルもゾフルーザも死亡の危険度が大きい)について取り上げました。 3-1. インフルエンザの診断を検査なしですると・・・ この冬のインフルエンザのシーズンでは、いつもにない暖冬の影響で、インフルエンザがあまり流行しませんでした。 しかしながら、感染が判明する前の患者に、インフルエンザを疑って迅速検査を行った医師が新型コロナウイルス(SARSコロナウイルス-2または、COVID-19ウイルスともいう)に感染する事例が確認されています。 そこで、日本医師会では、インフルエンザの疑いがあっても検査をせず、臨床症状で判断するようにと会員に要請しました[8]。 これは、感染予防のための防護用具の不足状況が続いている現状では、ウイルス検査のための検体採取に際して、医師が感染する危険性と、その後の他患者への感染の防止のためには、やむを得ないことでしょう。 しかしながら、新型コロナウイルス感染の初期症状とインフルエンザの症状とは非常によく似ています。 中国でも、流行の当初は、インフルエンザとしてタミフルが約90%ないし、それ以上の患者に使われたとのことです[9,10] 3. 新型コロナウイルス感染症にタミフルが使われる 当然ながら、医師がインフルエンザと判断した患者にタミフルが処方されることになります。 しかし、新型コロナウイルスにタミフルはまったく効果がありません。 タミフルなどは、新型コロナウイルスを悪化させることはないでしょうか? 3-3. タミフルなどノイラミニダーゼ阻害剤は免疫を抑制 インフルエンザウイルスはノイラミニダーゼという酵素を持っています。 今でも抗インフルエンザウイルス剤としてよく使われているタミフルは、ウイルスのこの酵素の働きを邪魔するということで「ノイラミニダーゼ阻害剤」と言います。 その仲間には、リレンザやイナビルなどの吸入剤のほか、ラピアクタという注射剤も時に使われています。 一般には、あるいは多くの医師も、ノイラミニダーゼ阻害剤は、ウイルスだけをやっつけて、インフルエンザに効くと信じられていますが、その根拠はまったくありません。 実は、ノイラミニダーゼという酵素はヒトの全身の細胞にもあり、細胞を常に健康に保っておくために必須の酵素なのです。 そして、タミフルなどを使用すると、ヒト体内のノイラミニダーゼも阻害されて、免疫の働きまでもが阻害されます。 タミフルを使うと、インフルエンザウイルスと闘うための化学物質(サイトカインという)を体が出さなくなるため、一見、症状が軽くなったように見えますが、治癒が遅れることがあります。 また、鼻や呼吸器粘膜にある、インフルエンザウイルスの侵入を阻止するための抗体が、使わない場合の5分の1に減ってしまうことが動物でも、ヒトでも確かめられています。 ノイラミニダーゼを持たないRSウイルスという乳児に重症呼吸器感染を起こすウイルスがあります。 これをマウスに感染させて、タミフルを投与すると、症状は一時的に軽くなるものの、ウイルスが逆に増えていた、ということが実験で証明されています[,]。 これらのことは、タミフルによる免疫抑制の害に関するに詳しく書きました。 してありますので是非お読みください。 これら、インフルエンザウイルスやRSウイルスで起こったことは、新型コロナウイルスでも当然起こることです。 タミフルは新型コロナウイルス感染を重症化させるので使わないように 3-4. インフルエンザの治りが悪くなる?と心配の人へ:心配ありません タミフルなどノイラミニダーゼ阻害剤は、先述したように、ウイルスを減らして症状を軽くするのではなく、体がウイルスと闘わないようにしているだけです。 それでも、人は自力でインフルエンザを治しています。 薬剤を使わなくても困ることはありません。 たとえ、インフルエンザであっても使わないで何の不都合もないのです。 この機会に、抗インフルエンザウイルス剤を使わない習慣を身に着けましょう。 3-5. ゾフルーザは、タミフルよりさらに毒性が強い ゾフルーザは、タミフルやリレンザなどと違ってインフルエンザウイルスを確実に減らします。 しかし、耐性ができますし、ヒトの重要な酵素もどうやら阻害するようです。 しかも、腸内で高濃度になるため、まず腸粘膜の細胞の働きを弱めて水が吸収できなくなり、下痢をします。 次に再生の激しい腸粘膜の細胞が再生しなくなり、腸に傷ができて出血し、下血します。 さらには、傷ついた粘膜から、腸内の細菌が血中に入り込んで、全身に運ばれて全身の重症感染症(菌血症、敗血症)を引き起こします。 そして、医師がゾフルーザによる死亡ではないかと疑って報告した人が37人いました。 実に、少なくとも12万人に1人の死亡率です。 60歳以上では、8万人に1人の死亡率でした。 リレンザやイナビルなど吸入剤では約300万人中死亡報告は0でしたので、ゾフルーザによる死亡がいかに多いかがおわかりいただけるでしょう。 新型コロナウイルスは、肺など呼吸器だけでなく、口からも感染し、胃腸にも入っていきます。 ゾフルーザで腸に傷がつくと、ウイルスや腸内細菌が血中に移行しやすくなります。 それと同時に、次の項目で詳しく述べますが、ウイルスが感染するために必要な物質 ACE2という酵素が増えます。 腸にも感染し、血中にも移行して全身に存在するACE2という酵素を受容体として、体の各臓器に感染します。 ゾフルーザも新型コロナウイルス感染を重症化させるので使わないように ゾフルーザを使わないとインフルエンザの治りが悪くなる?と心配の人もいるかもしれませんが、タミフルのところで述べたように、インフルエンザは体の免疫力で治します。 ゾフルーザがないほうが、全体的にみて、早く治ります。 もちろん、新型コロナウイルスに感染していても、自然に治るのを待つのが一番です。 4.その他、使ってはいけない薬剤は多数ある この項目まとめ 新型コロナウイルスは、ACE2という酵素を受容体として細胞内に侵入します。 この酵素は、体のほとんどの細胞の表面にあり、ストレスが積み重なり、体に傷ができると増える酵素です。 呼吸器以外感染しないインフルエンザウイルスと異なり、腸の細胞にも感染し、血中にも移行して、全身に回り、全身の細胞に感染します。 子どもや青年に感染者や重症者が少なく、高齢者、特に70歳以上で感染・発病しやすく、重症化しやすいことがわかっています。 特に、慢性の呼吸器病や脳卒中、高血圧、糖尿病、心臓病があると、ない人よりも2~4倍、重症化しやすいことがわかっています。 こうした慢性の病気をもっている人は、ストレスによって、体に傷ができ、蓄積して、強い炎症反応を起こしていますし、アンジオテンシンIIという血管を収縮させて血圧を上げる物質が体内に増えています。 その過剰な反応を抑えるためにACE2という酵素が、体のあちこちの細胞で増えています。 アンジオテンシン系の降圧剤であるARBやACE阻害剤は、さらにACE2を増やします。 ARBはそのうえ免疫抑制作用があります。 高血圧症が感染リスクを増やすうえに、降圧剤が悪さしている、と考えるべきでしょう。 糖尿病用剤のアクトスも同様にACE2を増やします。 降圧剤の中では、カルシウム拮抗剤が免疫を抑制します。 そのほか、睡眠剤や安定剤、抗がん剤、ステロイド剤、コレステロール低下剤、PPI なども免疫を抑制するために、新型コロナウイルス感染を悪化させ、死亡を増やす可能性があります。 使用していない場合は新たに使用しないよう、使用している人は必要最小限以外は出来る限り使用しないようにしたいものです。 コレステロール低下剤はいつ止めても何の問題もありませんが、睡眠剤やステロイド剤の中止は慎重にしないといけないので、主治医と十分に相談してください。 4-1. 新型コロナウイルスは高齢者ほど感染・発病・重症化しやすい ダイアモンドプリンセス号乗船者は乗客・乗員あわせて3711人でした。 濃厚な接触がある集団でしたので、全員に検査がなされ、年齢別、症状の有無別に感染者の割合、死亡率が調べられています「(図1-Aと図1-B)。 20歳未満がやや例外的ですが、年齢が高いほど有症状者も、無症状者も検査陽性の割合が高くなっています。 全年齢では乗船者3711人中3月22日現在で最新の感染者712人なので感染割合は19. 2%でした。 大雑把にいって、無症状者を含めて、人口の約2割が感染する可能性がある、ということを示しています。 図1ダイアモンドプリンセス号乗船者のPCR陽性割合(年齢別、症状有無別) A. 年齢を3分割 SARS-CoV-2のPCR陽性割合は、高齢者ほど高い:無症状者でより顕著 のデータを用いて作図。 他は2月20日現在のデータによる。 無症状者合わせて、人口の約20%が感染する可能性がありうる。 年齢詳細(10歳毎) 小児は陽性率が高い傾向がある。 人数が少なく信頼性は低いが、活動性旺盛のためかもしれない。 のデータを用いて作図 4-2. 慢性の病気は重症化を2~4倍に 慢性の病気を持っていると重症化しやすいことは、多くの報告が指摘しています。 これまで、中国からの報告がほとんどですが、2月28日までの報告5件[9,10,15-17]から、慢性疾患の重症化のリスクの程度を検討しました。 その後判明した3月以降発表のデータ[18]も参考にしました。 ICUに入院した人とICUに入院しなかった人との比較[9,10]、重症化した人と重症化しなかった人との比較[15,17]、死亡した人と生存した人の比較[16,18]など様々ですが、いずれにしても、何らかの慢性疾患を持っていると、重症化の危険度が2. 7倍程度でした(図2)。 図2: 慢性疾患を持っていると新型コロナウイルス感染症が重症化する 入院したが重篤にならなかった人とICUに入院した(重篤化した)人の比較。 あるいは、生存した人と死亡した人との比較である。 その結果、重症化の危険度が2. 7倍ということである。 入院しなかった人と比較するとさらに危険度は高いはず。 2020年3月以降出版のZhouら[18]のデータを用いても、総合オッズ比は2. 73とほとんど変わらない。 発病しても入院しなかった人や感染しても発病しなかった人と比較すると、慢性疾患を持っていると、さらに重症化の危険度は大きくなると考えられます。 慢性疾患の種類別に、危険度を総合解析した結果を表に示します。 慢性呼吸器疾患の人の危険度が特に高いことがわかります。 新型コロナウイルスが、重症の肺炎を起こすことと関係があるでしょう。 表:新型コロナウイルス感染症は、種々の慢性疾患で重症化する 慢性呼吸器疾患および脳卒中の危険度の大きさが目立つ。 4-3. 傷ができている場所から新型コロナウイルスは入りやすい 1 新型コロナウイルスは酵素ACE2を使って体内へ侵入:全身組織に 新型コロナウイルス(SARSコロナウイルス-2または、COVID-19ウイルスともいう)は、2003年に流行したSARSコロナウイルスと同様、アンジオテンシン変換酵素-2(ACE2)という酵素を使って、ヒトの体内に侵入します[19-21]。 前項までに見てきたように、新型コロナウイルスは、高齢者ほどかかりやすく、中でも慢性疾患をもっている人がかかりやすいでのですが、そのことと、このウイルスがACE2という酵素を使って人の体内に侵入することが深くかかわっていると考えられます。 そこで、どのように関係しているのか、説明しておきましょう。 まず知っておいてほしいことは、ACE2は腸や肺、脳をはじめ肝臓、腎臓、心臓など、全身のあらゆる組織の細胞表面にある重要な酵素だということです[19-24] 図3。 図3:ACE2は全身臓器の細胞、血液・免疫細胞に存在する 文献[19]より引用、解説。 人の55組織の細胞と血液細胞 6種:赤枠 に発現するACE2の相対的比較。 ACE2は、全身の細胞のあらゆる表面に存在し、組織に傷ができると増える。 このデータでは肺におけるACE2の発現は少なく見えるが、別の文献[20]では、肺において大腸の3分の1程度の発現が認められている。 ACE2が特に多い臓器は小腸や大腸ですが、肺や腎臓、心臓、肝臓、など全身の臓器の細胞表面に存在します。 さらに白血球では、顆粒球をはじめ、免疫反応に大きくかかわっているリンパ球にもACE2は存在します。 例えば、腸は、体中で最もACE2が多い臓器です。 腸は内部に細菌が多く、傷つきやすい臓器です。 その保護のためACE2が重要な役割を果たしているのです[23]。 そして、新型コロナウイルスは、血中に移行して全身に回り、全身の細胞に感染します[21,24](図4)。 脳には、血中を介して移行するだけでなく、鼻から直接移行するルートもあります[21] (図4)。 図4:新型コロナウイルスは血中に移行し全身の細胞に感染. 脳にも移行 文献21 (Baig AM et al. ACS Chem Neurosci. 2020 Mar 13. PMID: 32167747 より引用 解説 2 ストレス過剰・持続、睡眠不足で体に傷 ストレスがかかり、血管が収縮して血圧が上がり、組織への血の巡りが悪くなっている状態を「虚血」といいます。 虚血が続くと、組織に傷がつきます。 昼間できた傷は、夜寝ている間に修復するのですが、昼間にできた傷が大きく、しかも十分な睡眠時間がとれないと、できた傷が治らないうちに朝を迎えることになります。 この状態が持続すると、その人の体の弱い部位に傷が蓄積し、それを治すための炎症反応がだんだんと大きくなり、病気として表れてきます。 ストレス・虚血によって傷が皮膚にできれば湿疹や皮膚炎になります。 傷が気管支にできれば喘息や慢性閉塞性呼吸器疾患 COPD 、腸にできれば潰瘍性大腸炎、動脈内にできれば動脈硬化や高血圧、心筋梗塞、脳梗塞などとなります。 脳内にできればうつ病などにもなります。 3 身体に傷ができるとACE2が増える ストレスがかかると人は興奮して、アンジオテンシンIという不活性の物質からアンジオテンシン変換酵素(ACE)を使って血圧を上げる活性物質アンジオテンシンIIを作ります。 私たちの体はうまくできていて、アンジオテンシンIIが働き過ぎて体のダメージが大きくなりすぎないようにとブレーキをかけます(炎症抑制・血管拡張)。 ACE2という酵素は、このブレーキ役の物質を作るために必要です(図5)。 ブレーキ役の物質は「アンジオテンシン1-7」と言います。 また、高血圧になると血流が早くなり、血管の内面をずらすように圧力がかかる(ズリ圧力、英語でshear stress)ために、血管内面に傷がつきやすくなります。 そして、血管の内面の細胞の機能を正常に保つための代償反応としてACE2が増えるということが実験で確認されています[26]。 図5:ACE2と免疫抑制に及ぼすARBとACE阻害剤の違い 4 ACE阻害剤やARBはACE2をさらに増やす 一種の毒素である四塩化炭素でラットに肝障害を起こし、高血圧治療に用いられているACE阻害剤を投与しておくと、ACE阻害剤を与えないラットに比べてACE2がさらに増加していました[25]。 ふつう、軽い高血圧があるくらいでは、それほど重大な病気にはつながらないのですが、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)では、糖尿病や心臓病と同程度に重症化しやすいです(前出の表参照)。 これは、高血圧により「ズリ圧力」で血管内に傷ができやすいこと[26]に加え、降圧剤のACE阻害剤やアンジオテンシンII受容体拮抗剤(ARB)がACE2をさらに増やすためです[25,27]。 1型糖尿病で、冠動脈疾患のある人は、ない人に比べてACE2が増えていました[27]。 また、糖尿病の患者のうちACE阻害剤やARBを使っている人は、使っていない人に比べて、やはりACE2が増えていました。 5 若くても重症化している人は、慢性疾患がある 合併症を抱えていると、病気になった臓器でACE2がふえているため、感染しやすく、また、重症になってしまうというわけです。 一方、若くて合併症のない人には、比較的不顕性感染も、発病も少ないのは、ACE2があまり増えていないためでしょう。 若い人で重症化している場合は、やはり、何らかの病気を持っています。 したがって、合併症を持っていない人は、これまでに述べてきたことに注意していれば、今回の新型コロナウイルスを過剰に恐れる必要はないといえます。 もちろん、感染を極力避けるために「密閉」「密集」「密接」を避ける行動は必須です。 4-4. 新型コロナウイルス感染を重症化する他の薬剤 非ステロイド抗炎症剤(NSAIDs)やステロイド剤など炎症を抑える物質は、ウイルスなど病原体からの体の防御能力をそぐために、どのような感染症でも悪化させます。 これらの薬剤は、ウイルスなど病原体との闘いを一時的に止めるために、一見体は楽になります。 しかし、その間にウイルスは体の奥のほうに入り込んで、増殖するために、体はより多くのサイトカインを出して、より一層、症状が重くなるのです。 いわゆるサイトカイン・ストーム(サイトカインの嵐)が吹き荒れるためです。 非ステロイド抗炎症剤であるイブプロフェンやロキソニンは、その典型です。 WHO[4]が当初イブプロフェンを新型コロナウイルス感染では避けるようにといった際に引用したLancetの記事[28]では、イブプロフェンがACE2を増やすことを理由として挙げてあります。 しかし、その根拠となったと思われる論文は調べた限りでは一つしか見つかりませんでした[29]。 しかも感染症に使ったものではありませんでした。 したがって、イブプロフェンをはじめNSAIDsは、AEC2を増やすことよりも、体温低下と抗炎症作用によってサイトカイン・ストームを招くことがはるかに重要な理由と考えます。 1 免疫抑制剤、抗がん剤は感染症を悪化させる 抗がん剤やステロイド剤のほか、リウマチや膠原病などに使う免疫抑制剤はもちろん、ウイルスと闘う体の反応をそぐため、新型コロナウイルスを悪化させます。 アトピー皮膚炎の人は、ステロイド外用剤だけでなく、免疫抑制剤のプロトピック軟膏が使われていることもあります。 この場合はさらに危険です。 2 数多い「隠れ免疫抑制剤」に注意を 抗がん剤やステロイド剤、あるいは、いわゆる「免疫抑制剤」は免疫抑制作用が明らかでわかりやすいですが、直接的には免疫抑制剤でなくとも、免疫を抑制する薬剤は、たいへん多いのです(くわしくは、薬のチェック(薬のチェックTIP)各号、のんではいけない薬大事典、「薬のやめ方」事典、読んでやめる精神の薬、などを参照ください)。 アンジオテンシンII受容体阻害剤(ARB)は隠れ免疫抑制剤の代表格です(先述)。 どのようにして免疫を抑制するのか、その機序が、ACE阻害剤とどのように違うのかを、図5に詳しく説明してありますのでじっくりとご覧ください。 カルシウム拮抗剤は血管平滑筋の細胞内へのカルシウムイオンの流入を抑制して働きを鈍らせて血管を拡張させ、血圧を下げます。 しかし、カルシウムの流入で細胞が活性化するのは、平滑筋だけではありません。 したがって、カルシウム拮抗剤は、血管を拡張して血圧を下げるだけでなく、インスリンの分泌が鈍って糖尿病を発症したり悪化させたりします。 免疫を抑制するので感染症にかかりやすく、がんにもなりやすくします。 コレステロール低下剤:あらゆるコレステロール低下剤が、免疫を抑制します。 コレステロールが低い人よりも、高い人の方が長生きで元気です。 これは、コレステロールが免疫細胞を含めあらゆる細胞の働きに不可欠な物質だからです。 コレステロールを下げてはいけません。 特に最もよく使われるスタチン剤は、コレステロールを下げるだけでなく、別のルートでも免疫を抑制します。 使ってはいけません。 そして、コレステロール低下剤を使っている人はいつ止めてもかまいません。 何の不都合もありません。 睡眠剤や安定剤:睡眠剤は、マイスリーなど最もよく使われるベンゾジアゼピン剤(註)のほか、比較的新しいメラトニン系のラメルテオン(商品名ロゼレム)や、オレキシン受容体拮抗剤のスボレキサント(商品名ベルソムラ)も免疫を抑制します。 そして、睡眠剤で得られた睡眠の質は悪く、かえってうつ病を増やし、感染症やがんも増やし、ひいては寿命を短縮します。 使わないように。 ただし、中止するためには、辛抱強く、徐々に徐々に減らさなければなりません。 安定剤も同様です。 註:いわゆる「非ベンゾジアゼピン系」と言われる分類は、構造上の分類。 「非ベンゾジアゼピン系」も含めて、作用機序はベンゾジアゼピン受容体作動剤であるので、「薬のチェック」では作用機序の面からどちらもベンゾジアゼピン剤として扱っている。 血糖降下剤• アクトス(グリタゾン剤):発がん性があり、ACE2を増やします。 DPP4阻害剤(商品名:グラクティブ、ジャヌビア、エクア、ネシーナなど)• GLP-1受容体作動剤(注射剤:商品名:ビクトーザ、バイエッタ、トルリシティなど)• SGLT-2阻害剤(商品名:スーグラ、ルセフィ、フォシーガ、カナグルなど) 以上、いずれも発がん性があり感染症を悪化させます。 喘息用薬剤• 吸入ステロイド剤:特にフルチカゾンは強力な免疫抑制剤• 必要最小限に。 その他:フッ素、正露丸も免疫を抑制します。 5.夜ふかし厳禁 睡眠不足は最大のストレス、免疫力低下の元凶 やるべきことの5番目の裏返しです。 発熱している時は、ひたすら休養が必要です。 感染していない通常の時期には、昼間は適度な運動をして、夜は十分に時間をかけて睡眠をとり、ストレスをため込まないことが重要です。 睡眠不足は最大のストレスなのです。 睡眠不足、ストレス過剰な状態は、交感神経が活発になり免疫を抑制しています。 そのため、体のあちこちの血管が収縮し、酸素や栄養の供給不足になります。 これが「虚血」で、組織に傷ができます。 傷ができた部位ではACE2が多くなり、新型コロナウイルスが侵入しやすく、発病しやすく、重症化しやすいのです。 夜は、交感神経が鎮まり、副交感神経が活発になり、免疫が活発になります。 昼間できた傷は、夜寝ている間に、免疫力で、朝起きるまでに治します。 しかし、昼間のストレスが強過ぎる場合や、睡眠時間が短すぎると、昼間できた傷が治りきらず翌日に持ち越され、蓄積してきて炎症を生じ、体の各部位で異常が起こります[5,6]。 これが、病気そのものです。 異常が起こる部位は異なっても原因は似ています。 夜ふかし厳禁! 睡眠不足は最大のストレスです。 免疫力低下の元凶「睡眠不足」にならないように! 参考文献• 浜六郎、未発表解析データ• Huang C et al. 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